JAMAとランセット誌からの話題です．３つともMMRと自閉症の因果関係を否定する記事です．最後にコメント少しつけます．

自閉症とMMRの動向：カリフォルニアにおける接種率（文献１）

（背景）一般コミュニティーと医学専門家の間で，小児へのMMR接種率増加が自閉症発生率を増加させているという理論が発端となり，相当の懸念が広がっている．（目的）小児におけるMMR接種率の長年にわたる動向と自閉症発生率の間に相関関係が存在するかどうかを検討する．（デザインなど）MMR接種率の過去にさかのぼった解析を，1980年から1994年の間に生まれカリフォルニアの幼稚園に入園した児において行った．接種記録をレビューし最初のMMR接種が何歳の時であったのかを調べた．またこの期間に生まれ，自閉症と診断されている児とカリフォルニア発達サービス課の地域サービスセンターに登録されている児についてさかのぼって検討した．（主な最終評価項目）17ヶ月および24ヶ月時のMMR接種率と自閉症として登録されている児の数を，出生年毎に算出した．（結果）カリフォルニアにおけるMMR接種率の変動と，カリフォルニア地域サービスセンターに登録されている自閉症児の数の変動の間には基本的には何の相関も見出されなかった．1980年から1994年の間の出生年コホートにおいては，自閉症児数の明らかな持続的増加がみられ，1980年には出生十万人に44ケースであったものが，1994年のコホートでは十万人の出生あたり208例の自閉症児が確認された（相対増加率は373％）．しかし，同じ時期のMMR接種率の変化はわずかなものであり，より短期間に起こっていた．同じ時期に24ヶ月時の接種は72％から82％に増加し，相対増加率は14％である．（結論）これらのデータはMMR接種と自閉症発生率の増加の関連を示唆しない．

米国専門家グループはMMRと自閉症の関連を否定（文献２）

The US Institute of Medicine （IOM）は，４月23日に公表された新しい証拠のレビューの中で，MMRワクチンと自閉症の因果関係を否定した．しかし，IOMの予防接種安全性レビュー委員会を構成する15人の科学者たちは，MMRが自閉症スペクトルに関与している可能性を否定できないとしている．その根拠として，自閉症スペクトルにつながる接種後の反応がまれに起こるとした場合，それを正確に評価することが疫学的に不可能であるとしている．

1990年代中ごろから，MMRワクチンの安全性は科学コミュニティーのメンバーやいろいろな新聞報道の中で疑問視されてきた．MMRと自閉症スペクトルとの間の関連に対する最近の注目は，Andrew Wakefieldらの論文報告に端を発する．この研究グループの報告では，12例中８例で，さかのぼって検討してみると行動上の問題はMMRワクチン接種に関連して出現していた．自閉症スペクトルの発生率に関するアメリカの疫学的研究には十分なものがなく，IOMは自閉症スペクトルの動向に関する研究は観察された増加がどの程度現実的なのか，あるいは報告バイアスや診断能力の向上などのファクターによるのかなどの点を明らかにしていないと述べた．しかし，1999年のカリフォルニア発達サービス課からの報告では，自閉症スペクトル児が，1987年から1998年の間に有意に増加していることが報告されている．

科学的な疑問と親の懸念の増加により，IOMは考えられる生物学的機序のもっともらしさや社会的な影響などを含み，この仮説に科学的な証拠があるのかを検討するよう委員会に要請した．委員会はレビューされた証拠や未発表の論文（MMRと自閉症の関係を示唆するもの）を検討し，またMMRと自閉症に関する疫学的レビュー論文を招聘した．５月には公開会議が開かれ，そこで賛否両論の科学者たちが同席して議論が行われた．

委員会はMMRと自閉症の関連を支持してはいないが，原因を究明する研究が内在する方法論的限界をかかえていることが明らかになった．危険因子の理解が不十分であったり，標準的な症例定義の使用に失敗していたり，発症時期の正確な同定が困難であったりして研究が難しくなっているのである．委員会はまたWakefieldの報告が情報としては問題があることを指摘し，症例数が少ないことや選別バイアスが存在する可能性などの弱点を強調した．アメリカ全国受動的サーベイランスシステムに提出された症例報告もまた，原因を評価するには情報として問題があることを委員会は表明している．

アメリカ全国予防接種プログラム会議においてRobert Chenは，｢ほとんどの自閉症症例はMMRワクチンが原因であり得ないと委員会は結論した．この委員会の結論は，近年の自閉症診断件数の増加傾向をMMRで説明することはできないということを意味している｣と述べた．

MMRワクチン接種後の抗ウイルス免疫能の破綻の存在が，麻疹の持続感染と自閉症スペクトルや腸疾患の生物学的メカニズムであると示唆している研究者たちもいる．委員会はこの仮説を支持する証拠は，Kawashimaらの２つの研究とWakefieldが５月８日に委員会で発表した内容以外にはないと述べている．委員会の見解としては，これらの結果がコントロール研究により再現できなければ，仮説は証明されたことにならないとしている．彼らの理論はまた，MMRワクチンと自閉症スペクトルを関連づける動物モデルができていないことでさらに根拠を欠く．

委員会はMMRワクチン接種の啓蒙を見直す何の理由も発見できなかったが，政府は全ての可能性のある副作用病態を考慮する責任を持っていることが示唆された．ゆえに，この件に関しては引き続き科学的な注意が払われるべきで，研究者たちは自閉症スペクトル児の腸管に麻疹ワクチンウイルス株が存在するかどうかを検討すべきである．別の予防接種の効果も研究されるべきで，研究者たちはMMR接種が自閉症スペクトル児のリスクファクターになっているかどうかを検討すべきである．

WHOの予防接種啓蒙プログラムの医学担当官であるJohn Clementsは，WHOは麻疹ワクチンを含んだワクチンを強く推奨しており，自閉症スペクトルとMMRの関係を否定する証拠が強調されたと述べた．また｢真のワクチン関連副反応を示唆する証拠がそろった時点で，大規模な過去にさかのぼった研究の必要性が出てくる｣とも述べている．

ロンドンのセント・ジョージ病院のDavid Ellimanと，小児健康研究所の研究者Helen Bedfordは，さらに研究を行う科学的根拠はほとんどないとしている．しかし疫学的データを整理する試みを続けることは有益で，彼らは科学専門家が自閉症児の腸に麻疹ウイルスがいないか探し始めていることを認めている．ほとんどの親と専門家はIOMの結論で安心すべきであると付け加えている．｢残念ながら過去の経験から，ワクチンの評判が回復するよりも疑われたり評判がなくなることの方がずっと容易であることを我々は知っている｣．

自閉症に関する議会公聴会：MMRワクチンが原因である証拠はない（文献３）

ワシントン発：米国連邦議会議員であるDan Burton（共和党，インディアナ）は，回答として｢No｣を選択することを拒絶した．彼の前回の議会公聴会では，自閉症と小児期のワクチン接種の間のリンクの可能性が追及され，Burtonは集められた科学者のパネリストたちをののしった．彼は，最近のIOMの報告（MMRと自閉症の因果関係の証拠がないとした報告）をたたきつけ，赤面しながら，｢You don't know there's no link, do you? Do you?｣と叫んだ．

ハーバード大学公衆衛生学教授でその報告書を提出したIOM委員会の委員長であるMarie McCormickは，｢ほとんどの自閉症ケースの原因ではないことを知っているのです．実行可能な解析のレベルではまれな因果関係は否定することができません｣と返答した．

このようなまれな因果関係の可能性は例え最良の疫学でさえ検出できるものではなく，Burtonにとってはこの可能性が他人事ではなかったのである．彼の孫クリスチャンは退行性自閉症と診断されており，発病の直前に９種類のワクチン接種を一日で受けていたのである．Burtonは明らかに予防接種の注射が自閉症の原因であると信じており，彼は繰り返し孫のことを話しに出した．そして彼は行政改革に関する上院議会議長であり，その権限は大きく，この件に関しても大きく取り上げる権限を持っているのである．

４月後半，彼は一連の公聴会に関係者を召集し，IOM委員会は公聴会が開かれる期間中に間に合うようにレビューを急いで公表した．議会議長からの当初のプレッシャーもあり，IOMはワクチン会社と経済的関連のない専門家パネリストを選択して招聘した．その結果ワクチンの専門化が一人も含まれておらず，出席者のMichael Gershonは，｢IOMが招聘したパネルの中で最も不可思議なメンバーだった｣と語った．

Burtonはさらに，McCormickと他のIOM委員に，委員の経済的興味について厳しく問いただし，また暴露の必要性をほとんど感じていない報告書のレビュアーたちの経済的興味についても問いただした．彼は，レビュアー全員の経済的記録を持ってくるように命令し，レビュアーの所属する大学が薬品会社から経済的援助を受けていないかどうかを問いただした．

IOMの副議長であるSusanne Stoiberは｢もし薬品会社から研究費を受け取っている大学に所属するものを除外したら，全員が除外されます｣と返答した．

その後，Burtonは，薬品会社との関係はどの程度の影響を及ぼすのかを質問し，McCormickは｢我々の結論は変わりません｣と述べた．

Burton議長の戦略に立腹した参加者の一人であるGershonは，公聴会後の電話取材に対し，｢Burton議長はIOMがワクチン製造会社と共謀していると主張している．彼は偶然の同時発生を信じていないが，常に不幸な同時発生はあり得るのだ．議長は考えなおす時期である｣と述べた．

不幸な同時発生？
MMRワクチンと自閉症に関する懸念は最初にイギリスで表面化した．1998年のAndrew Wakefieldがランセット誌で公表した論文で，過敏性腸炎と類似した胃腸症状を持つ12人の発達障害児（９人は自閉症）の報告である．Wakefieldの研究グループはそのような子供たちの腸に麻疹ウイルスがいないかを検討することを決め，腸症状を伴う自閉症サブタイプとMMRワクチンの間に想定される関連についての仮説を構築した．

同じ頃，逸話的な報告が親たちから出始めた．医師である親４人は，アメリカ議会公聴会で証言するために召集された．彼らは同じような経験を詳しく話した．彼らの子供はワクチン接種を受け，その後行動に変化がみられ，腸症状も出現し，自閉症と診断された．親の報告の影響もあり，Wakefieldの論文はいくつかの疫学的研究を誘発し，IOMの総括でしめくくられた．

これまでのところ，MMRワクチン接種と自閉症の因果関係を示唆する疫学的証拠はない．イギリス健康検査サービスのElizabeth Millerは，｢自閉症症候のオンセットがワクチン接種の直後に起こるという証拠はない｣と述べた．イギリスの北トーマス地区での，退行性自閉症と腸症状のある500人の子供の中で，ほぼ半数が自閉症症候に親が気が付く前後にワクチンの接種を受けていると付け加えた．このような子供たちの中でほぼ半数がMMRワクチンを一回も受けていないのである．彼女の結論は最初に1999年のランセットで発表され，フォローアップレポートが印刷中であり（Vaccine），その論文ではMMRワクチンが接種のいかなる時期でも自閉症のリスクを増加させないことの証拠を提供している．

アメリカからの報告でもこれを支持する結果が提供されている．カリフォルニアからの最近の研究結果では，州立精神衛生サービスシステムに登録されている自閉症者の数は1980年から1994年の間に急速に増加し，一方MMRワクチン接種率は比較的一定であることを示した．もしワクチンが自閉症の原因であるならば，両者の動向は平行しているはずであると著者はコメントしている．専門誌Pediatricsに５月発表された，アメリカ小児科学会からのレビューでも，IOMと同じ結論であった．

Burtonの公聴会で，Wakefieldは，疫学が結論を出すためには，臨床的検討が不足していると反論した．彼は最近ニューヨークのコールドスプリングハーバー研究所での自閉症学会で提示したデータでは，一つのコホート研究で自閉症児の93％の腸に麻疹ウイルスが検出され，コントロールではわずかに11％であったと語った．彼は，他の研究者にこの結果に再現性があるかを検討するよう呼びかけたが，これまでのところ他の研究者からの報告はない．Wakefieldはまた，自分の研究がMillerやIOMによって誤解されていると主張し，｢我々はMMRワクチンが自閉症の原因だとは言っておらず，何が起こっているのかと言っているのだ｣と語った．Wakefieldは自閉症児には自己免疫疾患の家族歴が多い可能性はないか，もともと持っているアレルギーが自閉症になり易さに関連していないか，ワクチンを別々に接種するよりも複数のワクチンを一度に接種することがより高いリスクになっていないか，などの新しい検討項目を提案している．

三つのミラクル
Wakefieldの証言の直後，自称腸疾患の専門家であるコロンビアのGershonは，MMRと自閉症の関連は生物学的に疑わしいと述べた．彼によると，この関連が成立するには３つのミラクルが必要であるとしている．ウイルスが腸に到達した後（この点にも議論が残る），ウイルスが毒素を産生し（１），その毒素が腸から漏れ出し（２），それからその毒素が肝臓をす通りし最終的には血液-脳関門を突破する必要があるのである（３）．

自閉症児の親であり医師（国際自閉症研究センター）であるJames Bradstreetは，これに対し，他のプロセスである自己免疫の可能性があると証言した．彼は，いろいろなワクチンの相互作用を自己免疫の可能性を考慮しながら慎重に検討すべきであると示唆した．｢子供の自己免疫現象を促進するたくさんの環境因子が存在する．従って，１５ヶ月になる前の時期には，何人かの子供にとってはMMRワクチンは抗原刺激として強すぎるのかもしれない｣とBradstreetは語った．また，｢MMRワクチンそのものではないのかも（不純物？）｣とも述べた．

このような可能性を科学者たちが検討するのは今後の課題であり，現時点では，MMRと自閉症の関連についての全ての大規模研究の結果が因果関係を否定しているのが事実である．しかし絶対的なものは存在しない．｢ワクチンが自閉症の原因にけっしてならないと証明できる疫学研究は存在しない｣とイギリスのMillerは述べており，｢否定の証拠を出すのは不可能｣としている．

罹患率の増加と研究の増加
原因不明で有効な治療のない自閉症の病態は未だになぞのままである．多くの報告が増加の傾向を記載している．最近の議会公聴会での何人かの証人は，流行が起こりつつあることを指摘した．より慎重な立場をとる専門家もおり，｢このような増加が，診断基準の変遷，より認識され多く報告されていること，研究による現象などによるものであるかどうかは不明であり，またこれが自閉症の頻度の真の増加かどうか結論がでていない｣とCDCのColeen Boyleは述べている．

Boyleが結論を出せないのは，自閉症の発生率に関するデータが欠如しているからである．罹患率が増えているとする報告は多く，カリフォルニアでは1980年から1994年の間に373％も増加しているが，流行の存在をはっきりさせるためには年齢特異的な発生率を調べる必要があるとMcGill大学の疫学者Walter Spitzerは述べている．しかし，発生率データは少しずつ出始めており，例えば，イギリスからの最近の報告では，1988年から1993年の間に年齢で調整した発生率が７倍に増加している．

研究費は増加しつつあり，1997年にNIHは2200万ドルを提供していたが，2000年には5200万ドルに増加している．NIHは次の２−３年で研究プログラムの巾をかなり広げたいとしている．CDCでは，出生時障害と発達障害センターが新設され，自閉症の頻度のよりよいモニターリングを促進するとしている．その他，カリフォルニア-デイビス医科大学では，MIND（Medical　Investigation of Neurodevelopmental Disorders）と呼ばれる施設が3400万ドルで新設され，自閉症のルーツを追跡し診断マーカーを見つけるという大胆な予定を掲げている．

これら全ての試みは，議会の支持の上に成り立っている．２月に，113人のメンバーが議会内自閉症連合を組織し，自閉症の研究への公的研究費の増額を約束した．

次の精査：水銀が含まれたワクチン
MMRワクチンと自閉症の因果関係についてはおおまかには結論が出たわけであるが，医療関係研究所は特別に予防接種安全総括委員会を召集し，もう一つの大きな疑問に取り組み始めた．水銀を基盤とする防腐剤であるｔhimerosalを含んでいるワクチンが，自閉症の増加に関係しているかどうかである．

1999年，FDAは，アメリカ小児科学会などからの勧告に従い，ワクチン製造会社と協力して，ワクチンからthimerosalを除去し始めた．FDAのワクチン研究と総括の責任者であるKaren Midthunは，ワクチンに関する議会公聴会の間に，Dan Burtonの猛烈な質問に答えて，｢これは警告である｣と述べた．Midthunはジフテリア，破傷風，百日ぜきワクチン（DTaP）を含み，thimerosalを含んでいるいくつかのワクチンがまだ存在していると語った．彼女はまた，DTaPワクチンの製造会社は近い将来thimerosalを含むロットをさらに２つ販売する予定になっていると付け加えた．

Burtonは，｢なぜその存在する（thimerosalを含む）ワクチンをリコールしなかったのか？｣と尋ねた．

Midthunは，公衆衛生法は，認識された公衆衛生上の健康脅威がある時のみにリコールを許可していると返答した．

BurtonはMidthunに，thimerosalを含むDTaPワクチンを市場に出さないように勧告するよう迫った．｢公衆衛生法上では無理でしょう｣とMidthunは答えた．

｢公衆衛生法上の問題では収まりきれないでしょう｣とBurtonは述べ，｢あなたが今感じておられるプレッシャーはだんだん大きくなって何倍にもなりますよ｣と付け加えた．

一方重要な一つの研究がすぐに結果を出すはずである．ロチェスター医科歯科大学と全国海軍医科センターの研究者たちが，自閉症児の髪の毛，血液，尿の中の水銀レベルをコントロールと比較している．Thimerosalに関するIOM報告は今年の末になる予定である．

（コメント）文献１の内容は，前回ご紹介しましたイギリスでの検討（文献４）とほぼ同じ手法で，カリフォルニアにおける結果を報告したものです．自閉症の増加が主張される時に，よく引用されるカリフォルニアの登録データでの検討で貴重な結果と思われます．二つ目の記事（文献２）は，慎重な立場でアメリカでの専門委員会の結論を紹介しています．３番目の記事（文献３）も二つ目と同じくアメリカでの公聴会の記事ですが，以前にも紹介しましたお孫さんが自閉症のBurton氏のことを記載しています．Burton氏は公聴会をリードしMMRと自閉症に関する議論の効率を高め貴重な役割を演じていますが，そのエネルギー源はワクチン接種が自閉症の原因であると信じているからのようです．委員会の現時点の結論は，｢因果関係の証拠なし｣ということのようですが，これも｢完全に否定されたわけではない｣という慎重な結論です．Wakefield先生は大きな騒ぎを起こしているわけですが，結果的には自閉症の研究費が特にアメリカで増えることにかなり貢献したようです．水銀系防腐剤混入ワクチンと自閉症との関係は注目していきたいと思います．