訳者コメント： 自閉症のゲノムスキャンです．第２染色体上のピークを強調しております．また，フレーズ会話の遅れを表現型として追加することで，同部位と自閉症の連鎖の程度が向上することを示し，対象をしぼりこむと感度が上がるとしています．

（概訳）

（概要）特発性自閉症においては強力な遺伝素因が存在することを示すかなりの証拠があるが，易罹患性遺伝子を探すためにこれまでに行われたいくつかのゲノムスクリーニング研究は，連鎖のある遺伝子座の再現性が部分的であり，弱い効果のたくさんの遺伝子の存在を反映していいるのか，あるいは（and／or）サンプルに非単一性があることを示唆している．サンプルの非単一性を減じることができれば，遺伝子を同定する可能性が高まるので，自閉症親族ペアサンプルをフレーズ会話の発達遅滞（36ヶ月を超えて可能）を伴うケースに限定することによる連鎖の証拠への影響を検討した．２人以上の自閉症または関連状態を伴う家族を有する95家系において易罹患性遺伝子座のための２ステージゲノムスクリーニングの２段階において，最大複数ポイント非単一LODスコア（HLOD）が1.96，最大複数ポイント非パラメトリック連鎖（NPL）スコアが2.39という値が第２染色体長腕上に同定された．サンプルを自閉症とフレーズ会話発達遅滞のケースに限定すると（49家系），この最大複数ポイントHLODは2.99に，NPLスコアは3.32になった．サンプルを制限することによるスコアの増加は，全体のサンプルに非単一性があることを示す証拠と共に，限定したサンプルが遺伝的により単一なポピュレーションより構成されることを示し，それにより易罹患性遺伝子座のポジショナルクローニングの可能性が高められるであろう．

イントロ

自閉症は発達障害のひとつで，３つのクラスの症候で特徴づけられる．コミュニケーションの障害，相互社会的関係の障害，および反復性でお決まりの（stereotyped）行動と興味である．双生児研究は遺伝素因が自閉症の病態に重要な役割を担うことを示している．一卵性双生児の一致率は，二卵性一致率よりはるかに高率である．加えて，家族研究の結果は兄弟内の再発生率（複数の報告で１％から３％）は，一般ポピュレーションにおける危険率（1000人あたり0.5人から２人）をはるかに超える．自閉症の遺伝モードは複雑であることが明らかになっており，潜在クラス解析は３から10個の遺伝子が背景にあることを示唆している．少なくとも一つのゲノムスキャン連鎖解析の報告が，背景となる遺伝子を10個以上としている．

いくつかのゲノム全長に渡る自閉症易罹患性遺伝子のスクリーニングが最近報告されている．これらのスクリーニング研究の中で，最も高い連鎖ピークに関しては再現性がない．IMGSACによって報告された最初のスクリーニング報告では，第７染色体上にピークが同定され，この部位は複数の報告の中で最もピークの結果が一致する部位である．しかし，この部位に連鎖の証拠を提供している報告においてさえも，厳密なピーク位置については一致していない．さらに，IMGSACによって報告された連鎖の証拠は，この部位において，サンプル家系を追加することにより減少することが同グループにより報告されている．IMGSACの報告でのその他のピークと他の報告での最高ピークは，16ｐ（IMGSAC），13（Barrettら），２ｑ，７ｑ，16ｐ，19ｐ（Philippeら），そして１ｐ（Rischら）であり，報告間の再現性はほとんどないことが示されている．このようなことから，自閉症の遺伝的非単一性が著明であるとか，相互作用があり効果の弱いたくさんの遺伝子が関与しているなどの示唆がなされている．もしそうであれば，50家系から200家系のサンプルサイズで易罹患性遺伝子座をゲノム全長に渡る連鎖解析で同定することは非常に困難であることが証明されるであろう．

自閉症に関連する遺伝子の実際の数にかかわらず，サンプルの非単一性を減じれば，遺伝子同定の見込みは増加する．より狭いサンプル基準（inclusion criteria）を使うか，家系のサブグループ間で共有している形質を同定することにより，サンプルの非単一性は減じることができる．家族のメンバーによって共有する傾向のある形質を同定することは，特に有症候兄弟ペア法によって，有益な家系サブグループを同定する手段となり，より大きな遺伝素因を持つ形質を同定するかもしれない．２つの研究報告が，50ケース以下の兄弟を使って，自閉症診断インタビュー（ADI）成分の家族性が増加していることを同定して報告した．一つの報告は，家族性は反復性行動ドメインに観察され，２番目の報告は，家族性が非言語性コミュニケーションと言語性／非言語性状態における障害で観察された．最近行われた136例の自閉症兄弟ペアでの解析では，反復性行動の程度，非言語性コミュニケーション障害のレベル，フレーズ会話の存在，およびフレーズ会話の開始年齢が，有症候兄弟ペア間で一致することが示された．これらの臨床形質は連鎖解析のための家系のサブカテゴリー化に有用であろう．これらの行動ドメインにおいてより大きな障害を示す有症候メンバーのいる家系は，自閉症の遺伝素因リスクがより大きいか，または（and／or），遺伝的により単一であるかもしれない．

自閉症発端者の家族の無症候メンバーにおける形質の研究に基づき，連鎖研究のために自閉症家系を分類する手段として，言語の使用が提案された．最近，言語障害に関連する遺伝子がいくつかの研究結果が報告した自閉症に連鎖するピークの近くの７ｑに報告されたため，言語に基づき家系をグループ分けすることで，この部位の連鎖の証拠を増強する可能性が示唆された．一つの例としては，フレーズ会話の遅れのある家系に限定した検討や，自己報告による話し始めの送れ，読み学習のトラブル，または連続つづり障害などがある有症候親のいる家系を含むと，実際７ｑにおける連鎖の証拠は増強される．フレーズ会話の開始年齢の家族性についてのエビデンスを基盤とし，フレーズ会話の遅れた者のいる家族に限定して解析すると有益なことに非単一性を減少させ，ゆえにゲノム全長に渡り易罹患性遺伝子座を同定するための感度を増すことになるであろう．

今回の研究では，自閉症診断インタビュー改訂版（ADI-R）の基準を使って，自閉症，自閉症境界例，またはアスペルガー障害の有症候血族ペアのいる95家系を同定した．自閉症とみなすためには，ADI-Rの３症候全てにおいて予め特化されたカットオフスコアを満たし，症候のオンセットが３６ヶ月より前であることの証拠が存在することを必要とした．ADI-Rアルゴリズム基準を満たさなかったケースは，コミュニケーションドメインか反復行動ドメインのどちらか片方と社会性ドメインで１ポイントだけ不足した場合で，自閉症境界例とした．また，３つのドメイン全ては閾値を越えているが，オンセットの基準が満たされない場合も，自閉症境界例とした．同じカテゴリーは，IMGSACの報告でも使われている．自閉症でもなく自閉症境界例でもなく，アスペルガー障害のDSM-IV基準が満たされる場合に，アスペルガー障害とした．それぞれの家系の少なくとも一人は，ADI-Rの自閉症基準を満たしている．84家系で，２番目のメンバーが同じくADI-Rの自閉症基準を満たし，この場合をクラスI家系と呼んだ．８家系においては２番目のメンバーが自閉症境界例で，また，３家系では２番目のメンバーがDSM-IVのアスペルガー障害の基準を満たしていた．この１１家系をクラスII家系と呼ぶ．家族研究の結果は遺伝的易罹患性は，他の広汎性発達障害とアスペルガー障害に広がっており，このような形質の広がりを含んでも有意な遺伝的非単一性を招来しないことが主張されている（IMGSACの報告）．