訳者コメント： Medline検索が2000年９月ですので，ちょっと古い総説になってしまいましたが，結構体系的にレビューしてあり，古い論文まで網羅してあるのでご紹介します．引用文献数は172件です．表はウィンドウやプリント巾が狭いと左右の関係がずれる可能性があります（ごめんなさい）．引用されていない重要な論文もいくつかあるようです．ゲノムスキャンの最近の論文は含まれておりませんが，当ホームページで全て紹介ずみです．その他の重要な論文に関しても，論文のコーナーや話題のコーナーで既にご紹介したものがかなりあります．

（概訳）

（目的）幼児自閉症における遺伝学的リスクファクターの関与の経験的証拠を体系的にレビューする．（方法）英語で書かれた全ての関連論文を含む．Medline検索は2000年９月に行った．加えて，関連論文の引用文献を検討した．（結果）比較的少数の論文がレビューされ，それらは家族研究，双生児研究，合併症，染色体異常研究，分子遺伝学研究などを含んでいた．（結論）家族研究，双生児研究，染色体異常研究，分子遺伝学研究は，同様に幼児自閉症における遺伝学的リスクファクターの重要性を支持した．ほとんどのケースで，おそらく少なくとも２−３の遺伝子変異が同時に遺伝学的リスクを決定している．今のところ，自閉症の原因に関係して最も注目されているのは，7q31-35，15q11-13，そして16p13.3であり，これらの染色体部位は異なる種類の遺伝研究によって示唆された部位である．

イントロ

幼児自閉症（または小児自閉症）は，発症が30−36ヶ月で，制限された反復性のお決まり行動パターンに関連する，社会的相互関係とコミュニケーションの領域での障害で特徴づけられる広汎性発達障害である．長い間，自閉症の有病率は，１万人に５人と言われ，男女比は３：１とされてきた．しかし，いくつかの新しい研究結果に基づくと有病率は1000人に１人かもしれない．

現在，幼児自閉症は器質的な神経発達障害であると一般的に認められている．このことは，いくつかの臨床的事実からも支持されている．30歳になる前に20％のケースでてんかん発作がみられ，75％で精神発達遅滞の状態で，また自閉症といろいろな神経学的疾患の合併も報告されている．多くのケースにおける特異的な原因は知られておらず，いくつかの病因的因子が提案されている．これには，遺伝子，ウイルス，麻疹含有ワクチン，そして産科的合併症などが含まれる．

幼児自閉症における遺伝素因の関与は，家族研究や双生児研究に基づくもので，かなり確立されたものである．幼児自閉症に関与する遺伝子を探す努力においては，候補領域と候補遺伝子が検討される．幼児自閉症と染色体異常の合併または，幼児自閉症と単一遺伝子疾患の合併は，候補遺伝子または候補領域の場所を示唆することができ，さらなる分子遺伝学的検討のきっかけとなる．

この論文は，家族研究，双生児研究，分離研究，合併症，染色体異常研究，分子遺伝学的研究に基づく，幼児自閉症における遺伝子関与の証拠をレビューする．

研究の分類と記載

含まれる研究はMedlineデータベースにおける検索で同定した．最後に行った検索は2000年９月．また，関連論文の文献リストも検討した．このレビューは英語で書かれた全ての関連論文を含むことを目的とした．

一般的に，いくつかの疫学的問題は含まれる多くの研究に共通している．自閉症は比較的まれであることが，部分的には，行われた研究数が比較的少ないことの原因であり，また結果からの結論を困難にしている．診断基準も共通しておらず，研究間の比較が困難である．GillbergとWingのレビュー論文では，異なる診断基準での有病率の間に有意な相違は見出されなかった（DSM-III，DSM-III-R，DSM-IV，ICD-10）．一方カナーによって作られた基準を使った研究においては有意に低い率が報告されている．ゆえに我々は，このレビューで取り上げた論文では，研究ポピュレーションの違いや同じ診断基準での国間の風習的診断基準運用差などを除外することはできないけれども，おおまかには比較可能なものであると考える．

たくさんの最近の研究が新しい診断手段を使っており，それは自閉症診断インタビュー（Autism Diagnostic Interview：ADI）またはその改訂版（ADI-R）および自閉症診断観察スケジュール（Autism Diagnostic Observation Schedule：ADOS）であり，診断の妥当性が増し，研究間の比較性が向上している．これらの方法は遺伝学的研究においても関連する表現型を定義することの補助となってくれることが期待されている．

家族研究

家族研究および双生児研究は自閉症における遺伝素因を最初に示唆した研究であるが，家系内に複数の自閉症児のいる家系は非常に少ないのではっきりしたものではない．1967年に開かれたシンポジウムにおいて，Rutterは３つの研究からデータをプールし，自閉症発端者の361人の兄弟の中に７人の自閉症者を見いだし，その率を1.9％とした．結局，全部で４つの家族研究が行われ，自閉症の兄弟内での発生率が検討された（表１）．

表１

研究	自閉症発端者の数	兄弟数	兄弟における自閉症	％	診断基準
Augustら（1981） BairdとAugust（1985） Pivenら（1990） Boltonら（1994）	41（2.7：１） 29（4.8：１） 37（3.1：１） 99（1.7：1）	71（1.0：1） 51（？） 67（１：0.9） 137（？）	２ ３ ２ ４	2.8 5.9 3.0 2.9	Rutter DSM-III DSM-III ICD-10，DSM-III

３つの論文が，既知の医学的障害を除外した後，小児精神科を受診したケースから系統的に自閉症発端者を収集している．Pivenらによる報告では２つの異なるケース群から成人例を集めた．一つは自閉症者協会からのメンバーで，もう一つはLeo Kannerが1943年から1970年の間に診断した自閉症者たちである．自閉症者協会からのケース群は複数発生家系を多く含むバイアスが問題になる．さらに，いくつかの理由によりLeo Kannerにより診断された18ケースのうちたった５例がこの家族研究に使われている．AugustらとBoltonらの報告では，少なくとも性，人種，そして社会的経済的状態をマッチさせたダウン症のケースがコントロール群として使われている．発端者の診断をブラインドにした検討はない．

兄弟内における自閉症の率は約３％で，例外はBairdとAugusutの報告でサンプル数が最も少なく，兄弟内発生率は5.9％と高かった．兄弟内発生率は一見低く見えるけれども，一般有病率を１万人に３人とすると兄弟内発生率はその100倍であり，また新しい疫学データが示すように一般有病率を1000人に一人とすると兄弟内発生率はその30倍ということになり，兄弟内発生率の高さは家族性を支持している．この推定相対兄弟内リスク（30−100倍）は，他のいかなる精神科疾患のものより高値である．

兄弟またはコントロールが自閉症的であるケースは家系サイズに依存しており，自閉症的子供を持つ家系は家系サイズに制限が生じているので，家族性は過小評価されるかもしれない．家系サイズに制限が生じる理由は重度のハンディキャップを持つ児の場合などその後に子供をもうけることが困難になる可能性があるからである．さらに，２つの長期にわたるフォローアップ研究では，自閉所者は結婚しておらず，社会性相互関係の障害のために自閉症者は子供をほとんどつくらないと考えるべきであろう．

双生児研究

幼児自閉症は家族性のある状態と思われるが，だからといって遺伝子が関与しているとは限らない．なぜならある程度は環境因子もまた家族メンバーが共有しているからである．この意味で環境は外的非遺伝性因子であると同時に内的非遺伝性因子でもある．

双生児研究は，ある状態や，表現形質の巾（スペクトル）や，浸透率（発現率）などへの遺伝的あるいは環境的影響の相対的大きさを検討するための付加的アプローチを提供する．一卵性一致率が高ければ高いほど，遺伝的寄与はより重要であり，一方二卵性双生児の表現型の相違は非遺伝的因子を示唆する．

このレビューでは，幼児自閉症の全ての双生児研究を取り上げたが，Ritvoらの双生児研究はいくつかの疫学的問題を抱えている．双生児ペアは卵性により分けられ，自閉症双生児ペアの数は全体のグループと比較され，２人とも自閉症である割合（一致率）で表された．

表２

研究	一卵性ペア数	一卵性一致	二卵性ペア数	二卵性一致	診断基準
FolsteinとRutter（1977） Ritvoら（1985） Steffenburgら（1989） Baileyら（1995）	11（2.7：１） 23（3.6：１） 11（2.7：１） 25（5.3：１）	36.3％（４：０） 95.7％（3.4：１） 90.9％（2.3：１） 60.0％（6.5：１）	10（2.3：１） 17（９男男１女女７男女） 10（0.7：１） 20（1.9：１）	０％ 23.5％（１男男１男女） ０％ ０％	Kanner，Rutter DSM-III DSM-IIIR ICD-10

双生児研究ではいくつかの収集法が採られている．病院，特殊学校，精神ハンディキャップサービスなどの担当の小児精神科医と小児科医に，全ての研究で連絡が取られ，自閉症双生児がいないかを問い合せている．FolsteinとRutterおよびSteffenburgらはまた，既存の双生児登録をチェックし，特定の地域における全ての自閉症双生児を系統的に集める試みを行っている．Ritvoらは新聞広告により自閉症者を集め，家族性により興味を持っている一卵性双生児家系が増えるバイアスがあった可能性がある．このバイアスが，Ritvoらの報告での一卵性双生児一致率の高値を説明するかもしれない．Ritvoらはまた男女ペアの二卵性双生児を検討に含み，自閉症の発生率は男女差があるため，結果の説明が難しくなっている．Ritvoらの研究は双生児ペアのほぼ半分を臨床的にのみ検討したが，FolsteinとRutterおよびSteffenburgらはほぼ全ての双生児ペアを検討し，ペアと卵性をブラインドにして評価したケースサマリーを作成している．Ritvoらの研究はペアや卵性についてはブラインドでは行っていない．全ての論文で，卵性の確認は二卵性とはっきりしないケースで血液学的検討で行っている．

双生児研究を比較する時，自閉症は性差があるので，双生児の性について配慮する必要が生じる．報告間で女性の割合の相違は，一卵性および二卵性双生児内にもある．自閉症は女性よりも男性に多いので，二卵性双生児で非発端者が男性の場合は二卵性一致率が増加する傾向が予想される．

全ての報告で，一卵性一致率は二卵性一致率を上回っている．また，一卵性一致率の最低値は36％であり，この場合でも一般ポピュレーションの約300倍の頻度である．このことは遺伝素因が自閉症に関与していることを強く支持する．二卵性一致率は23.5％と報告したRitvoら以外では，０％であり，Ritvoらのデータはおそらくバイアスがかかっている．もし双生児であることが幼児自閉症のリスクを変化させなかったら，二卵性双生児は50％遺伝子を共有しているのであり兄弟であるのだから，真の二卵性一致率は３％程度であることが予想される．このずれは，二卵性双生児のデータが全体で60例にとどまっていることによると思われる．

結論的には，双生児研究は一卵性一致率と二卵性一致率の相違から強い遺伝素因の存在を示した．一卵性一致率はまた100％でないことも示され，非遺伝性因子もまた役割を担っている．

軽度の認知障害や軽度の社会機能問題の双生児における一致率もまた，FolsteinとRutterおよびSteffenburgらによって研究されている．その結果，認知障害の一卵性一致率は82−91％で，二卵性一致率が９−30％であった．Le Couteurらは，家族歴インタビュー法で，７例の一卵性双生児サンプルでより広い表現型（the broader phenotype）の一致率77％を，また20例の二卵性双生児サンプルで10％の一致率を得た．Le Couteurらのサンプルのほぼ全部はBaileyらの報告のサンプルと同一である．より広い表現型については後述する．ゆえに，双生児研究に基づき，より広い表現型に関する遺伝素因の存在は支持されるであろう．

より広い表現型（the broader phenotype）の家族研究

最初の双生児研究の所見および前述した（兄弟内の認知障害が15-20％）家族研究の所見に基づき，自閉症的な人の親戚のなかにはより広い表現型が存在することが示唆される．より広い表現型は，コミュニケーションの障害，相互的社会関係の障害，そしてステレオタイプの行動などで，広汎性発達障害の基準よりもよりマイルドな行動パターンである．より広い表現型の特徴と血族者の家族歴を検討することを目的として，家族歴インタビューのために家族歴スケジュールがデザインされた．このインタビューを使い，Boltonらは137人の兄弟の中に20.4％のより広い表現型を発見した．一方，Gillbergらによるコントロール研究でのポピュレーションを基盤とする報告では，33人の兄弟と68人の親を他の家族歴インタビュー法で検討し，自閉症発端者の親戚には認知障害はいなかったと報告している．

自閉症的な人の親戚における認知障害はまた，標準化されたIQや読みやスペリングの検査で検討された．表３に兄弟における結果をまとめる．

表３

研究	自閉症発端者数	兄弟数	兄弟の認知障害	コントロール群	診断基準
Augustら Mintonら BairdとAugust Freemannら Fombonneら Folsteinら	41（2.7：１） 30（1.2：１） 29（4.8：１） 62（？） 99（1.70：１） 90（3.29：１）	71（1.0：１） 50（1.17：１） 51（？） 153（1.04：１） 120（1.07：１） 87（１：0.93）	11/71（15.5％） 注１ 10/51（19.6％） 注２ 注３ 注３	ダウン症 知的レベルで標準化 　 正常値 ダウン症 ダウン症	Rutter DSM-III DSM-III DSM-III ICD-10，DSM-IIIR DSM-IIIR

注１：サブノーマルな知的機能者が多く，非言語性IQに比し言語性スキルが有意に低下．
注２：認知および学習問題を評価する３つの心理スケールで正常値から有意な偏移はない．
注３：認知達成スケール，読みテスト，スペリングテストで有意な差異はない．

Mintonらの報告では（兄弟の）認知障害の率が増加しており，彼らのサンプルは特別な除外基準なしに精神科病院から自閉症的な児を集めたものであった．一方，いくつかの報告ではこの所見を確認できなかった．Freemanらの家族研究では，よく検討された疫学的に妥当なポピュレーションから得られた自閉症発端者の153人の兄弟と122人の親を検討して，親族中には認知障害はみつからなかった．また，Szatmariらは，表３には記載されていないが，52人の広汎性発達障害発端者の72人の兄弟と97人の親を検討し，親族中の認知障害はないと報告している．Folsteinらは，自閉症者協会と特殊学級から集めた90人の自閉症的発端者の87人の兄弟と166人の親を検討して，自閉症者の家族とダウン症の家族の間に，知的機能や読み書きのテストに関して有意差はなかった．しかし，言語に関連する認知障害は自閉症児の親により多くみられた（有意）．

親の形質は，分裂病様と非分裂病様を区別できる検査を使ってWolffらによっても検討された．発端者の診断をブラインドにした検討の結果，21人の自閉症者の親は｢高または低コミュニケーション能力と高または低知能｣と特徴づけることができ，分裂病様形質または分裂病様パーソナリティーの頻度が他のハンディキャップの児21人の親と比較してより多く，特に父親においてはっきりしていた．Landaらは，ほぼ全ての発端者の診断をブラインドにして検討し，ダウン症児の親（21人）よりも自閉症者の親（43人）における社会的言語障害の頻度がより高いことを示した．複数発生自閉症家系では唯一の研究であるが，Pivenらは家族歴スケジュールを使い，ダウン症の親に比べ，自閉症者の親においては社会性障害，コミュニケーション障害，そしてお決まり行動がより高頻度に見られることを報告している．対照的に，Szatmariらは家族歴スケジュールを広汎性発達障害児の家族に適用し，コントロールに比べ親の認知障害頻度に差がないことを報告した．Picklesらは１親等および２親等親族，そしていとこにおけるより広い表現型の発生を家族歴スケジュールで検討し，自閉症児のいる149家系の親族の間でより広い表現型のリスクが増加していると報告した．

結論的には，いくつかの家族研究が兄弟内の認知障害の高率を報告しているが，標準化された知的機能検査を使った最近の４つの研究と，家族歴スケジュール以外のインタビュー法を使った一つの報告は，この所見を確認できなかった．親に関する研究の多くでは，認知障害は確認されなかった．しかし，研究において発見される親の認知および社会性障害は実際より低頻度に評価されるかもしれない．なぜなら，自閉症の易罹患性遺伝子を持つ重症の社会性障害が（あるとすると）子供をつくる機会は少ないからである．自閉症発端者の親族における認知障害の程度やより広い表現型をより正確に定義することは，これまでのところ不可能である．さらに研究することが必要であり，発端者の診断を評価者にブラインドにし，IQレベルを適合させたコントロール群をおくなどの必要性がある．

養子研究

家族内集積に関与する遺伝的および環境的因子を解明するためには，養子研究が適切であるが，自閉症に関しては発表された養子研究はない．

表現型の同定

関連表現型の同定は遺伝学的研究における主要な重要課題である．遺伝素因が関与しない疾患の患者はその疾患に関係する遺伝素因に関しての情報に貢献できないので，遺伝的背景のある対象者とない対象者を区別することが重要である．病因的非単一性は，異なる遺伝素因あるいは（and/or）非遺伝性因子が疾患の原因となりうることを意味しているが，自閉症の場合もそうではないかと提案された．もしそうであれば，診断は正確でも，病因としては不正確に分類されてしまうかもしれない．幼児自閉症の遺伝学的に単一なサブグループがあるとしたら，そのサブグループを同定するために補助となる臨床症候や生物学的マーカーで，広く認められているものは現時点では存在しない．そのようなサブグループが同定できれば関連遺伝子の同定が早まるであろう．自閉症のより広い表現型はまた，遺伝学的マッピング研究において利用することができる．

遺伝モード

自閉症の正確な遺伝モードは知られておらず，その原因は部分的には発現性の多様性，浸透率の低下，プレイオトロピー（一つの遺伝素因が複数の無表現型に影響），病因的多様性，遺伝学的多様性などによるものであろう．自閉症における性差に基づき，浸透率が男女で異なるのではないかと示唆された．より広い表現型は遺伝子型のもうひとつの発現であるかもしれないので，発現性の多様の存在はあり得る．家族内および家族間の多様性は，遺伝子間の相互作用（エピスターシス），環境，偶然，またはモザイク現象（mosaicism）によるのかもしれない．また，家族間の多様性は対立遺伝子の多様性や遺伝子座の多様性によるのかもしれない．

全てのあるいはほぼ全ての自閉症ケースが同じ遺伝子が原因で生じていると想定する場合，幼児自閉症が完全な浸透率の優性あるいは劣性常染色体単一遺伝子疾患として遺伝しているとは考えがたい．なぜなら，自閉症の兄弟内再発生率は３％であり．常染色体優性なら50％，劣性なら25％であるからである．完全な浸透率であれば一卵性一致率は100％であるべきだが，自閉症の一卵性一致率は100％未満である．優性伝播であれば，二卵性一致率は50％で，劣性伝播であれば二卵性一致率は25％であるはずだが，自閉症の二卵性一致率はおそらく25％未満である．しかし，予想値より低い一致率は浸透率の低下によるものかもしれない．あるいは非遺伝的なケースがサンプルに含まれている可能性もある．

ポピュレーションデータに基づき，X染色体性劣性遺伝は除外することができる．男性の有病率を１万人あたり3.75人とすると，Hardy-Weinberg平衡が適応できると仮定すると，女性の予想頻度はこの値の二乗で1.4×10-7となる．実際に観察される女性の有望率は１万人あたりほぼ1.25人であり予想値よりかなり高い．これは最近示唆された有病率千人に１人であてはめても同じ計算結果になる．

分離解析（segregation analysis）は，一人の自閉症者か複数の自閉症を持つ家系における遺伝モードの推定のために使われる統計的方法の一つである．分離解析はサンプリングバイアス（ascertainment bias）に対して感度が高く，遺伝的な単一性を想定する．Ritvoらによる最初の報告では，複数発生家系を46例検討し，このサンプルでの単一遺伝子座による常染色体劣性遺伝を示すいくつかの証拠が得られた．このサンプル群はその後，JonesとSzatmariによって再評価され，障害が深刻な児の親が産み控える現象を調整した結果，やはり同じように常染色体劣性遺伝の証拠が支持された．Jordeらによるポピュレーションを基盤とする分離解析では，発端者が1965年から1984年の間にUtahで生まれた185家系の単一発生家系および複数発生家系が検討され，主な遺伝子座による遺伝の証拠は得られず，オリゴあるいはポリ遺伝子性か複数因子遺伝が示唆された．両研究ともDSM-IIIを診断基準として使っている．Ritvoらによる研究では，自閉症ケースを宣伝して集めており，単一発生家系よりも複数発生家系の方が集まり易いサンプリングバイアスが問題となる．

Hallmayerらによる研究は，発端者のいとこおよび異父（異母）兄弟（が自閉症）の11家系を検討し，６家系において男性から男性への伝播があり，X染色体性は否定的であった．他の５家系においては，X染色体性と同様に常染色体の遺伝モードの可能性があった．

幼児自閉症は一卵性双生児に比べると，二卵性双生児は兄弟におけるリスクはかなり低い．このことはそれぞれのケースで同時にいくつかの遺伝子座が関与していることを示唆している．この考えは二つの報告により支持されている．Picklesらによる双生児研究および家族研究では，２個から10個の複数遺伝子座による遺伝モードが考えられ，最もそれらしいのは３つの相互作用のある遺伝子座の存在であるとしている．相互作用のある遺伝子座とは，全ての遺伝子座におけるリスク対立遺伝子が同時に疾患の発病に必要ということである．彼らの研究は，不確かな表現型定義，より離れた親戚における率のエラー，子供を持つ可能性の低下などに伴う問題を適合させて検討している．一方，Rischらによるゲノムスキャンは，15個あるいはもっと多くの複数遺伝子座モデルが最も適合すると報告している．

染色体異常（cytogenetic abnormalities）

自閉症と合併する染色体異常は，自閉症の原因となる遺伝子の破壊やロスにつながる染色体欠失，転座，または逆位と解釈される．欠失，転座，常染色体脆弱部位，X染色体脆弱部位などの染色体異常がこれまでに幼児自閉症に関連するとして報告されている．表４に示すように，ケースレポートは頻回に公表されているが，サンプルを基盤として自閉症における染色体異常の発生を検討した研究は数少ない．

表４　自閉症者における染色体異常の頻度（脆弱X症候群を含む）

研究	サンプリング	数	染色体異常	染色体解析	診断基準
GillbergとWahlstrom Boltonら Schroerら Weidmer-Mikhailら KonstantareasとHomatidis	Goteborgのポピュレーション研究 臨床ケースのプールから無作為（99） South Carolinaの自閉症登録 ４年間の間に紹介されたケース全部 ７年間の間に紹介されたケース全部	46 83 100 59 127	22（48％） 4（4.8％） 10（10％） 1（12％） 8（6.3％）	100細胞 50細胞 　 20細胞，一部分子遺伝学的	DSM-III ICD-10，DSM-III−R DSM-IV DSM-III-R DSM-III，DSM-III-R

GillbergとWahlstromの結果以外では，多くの報告は５％から12％としている．GillbergとWahlstromは48％としており，脆弱部位の頻度が高かったためである．

最も高頻度に報告されている染色体異常のひとつは15ｑ11-13であり，自閉症にとって重要な遺伝子がこの部位にあることが想定される．Gillbergは過剰逆位重複の第15染色体を持つ６例を報告し，そのうち４例は母親から受けついでいた．同じ部位の異常は，他の自閉症者における母親由来の第15染色体で，Flejterら，Cookら，そしてSchroerらが報告しており，従って，インプリンティングと呼ばれる異常が親から伝わることが重要かもしれない．インプリンティングはPraede-Willii症候群とAngelman症候群にもみられ，15ｑ11-13上の父親あるいは母親由来の遺伝子のどちらかがないことが背景となる．

自閉症者で報告されている他の常染色体異常は，脆弱16ｑ23と17ｐ11.2上の構造的染色体異常などが含まれる．

脆弱X（fra (X)）症候群の遺伝学的特徴はXq27.3の部位でのCGG反復配列の延長である．脆弱X症候群は時に幼児自閉症を伴っている．脆弱X症候群は分子遺伝学的検査で診断され，一方自閉症は行動上の症候により臨床的に診断される．脆弱X症候群の一般有病率は，男女の両方に起こり，約千人の児あたり0.6人である．精神発達遅滞者の約５-10％に脆弱X症候群がみられ，従って脆弱X症候群は精神発達遅滞の原因としては２番目に多い．脆弱X症候群である人の中での自閉症の頻度に関する研究は，発生率が6.9％から25％と報告している（表５）．

表５　脆弱X症候群における自閉症の頻度

研究	サンプリング	数	自閉症（％）	診断基準
Hagermanら Enfeldら えｓｓとFreud Maesら Baleyら	小児発達ユニットで 登録例から 男性例の神経精神異常調査 精神遅滞者調査から 症例の前向き縦断研究	50（男） 45（男女） 17（男） 58（男） 57（男）	８（16％） ４（9.1％） ３（17.6％） ４（6.9％） 14（25％）	DSM-III DSM-III-R（コントロール：8.9％） DSM-III-R コントロール：1.7％ DSM-III

自閉症者における脆弱X症候群の発生率は０％から13.1％である（表６）．

表６　自閉症者における脆弱X症候群の頻度

研究	サンプリング	数	脆弱X症候群（％）	染色体解析（カットオフ値）
Blomquistら Pueschelら Brownら Wrightら HoとKalousek Paytonら Pivenら Baileyら Liら Gurlingら Fombonneら	一般サンプルの一群 行動発達センターから マルチセンター研究 自閉症児プログラムから 発達プログラムへの紹介 入院プログラム ３研究から 双生児サンプル 自閉症協会などから アメリカ自閉症協会など 疫学的調査	102（男女） 18（男） 183（男） 40 41（男） 85（男） 75（男女） 123（男女） 104（男女） 25（複数発生家系） 112（男）	12（12.7％） 0 4（13.1％） 1（2.5％） 1（2.5％） 2（2.4％） 2（2.7％） 2（1.6％） 8（7.7％） 3（12％） 3（2.7％）	（１％） 50細胞 20細胞（３％） 100細胞（３％） 50細胞（４％） （１％） （４％） （４％） 100細胞 100細胞 情報なし

発生率は報告により異なり，サンプル数が少ないせいとサンプリングバイアスによることが考えられる．さらに，多くの研究がコントロール群を設定していない．自閉症と脆弱X症候群の合併率が高いことを示唆し，その結果脆弱X症候群における（遺伝子）変異は幼児自閉症のリスクであるとする研究者もいる．しかし，二つの状態が分離したものであり，脆弱X症候群の人に見られる行動上の症候と自閉症のそれとは部分的に重複するのみであることを示唆する証拠がある．自閉症者の分子遺伝学的研究では，脆弱X症候群の変異は見つかっていない．従って，行動上の症候の研究と脆弱X症候群の変異の研究は，同じようにこの二つの状態が分離したものであることを示す．

単一遺伝子疾患と医学的状態

自閉症と単一遺伝子疾患の合併は，同じ遺伝子の異なる影響の発現（プレイオトロピー）かあるいは，自閉症とその単一遺伝子疾患が密接に連鎖するリスク対立遺伝子によって起こっているのかの両方が考えられる．ゆえに，自閉症と単一遺伝子疾患の関連についての知識は自閉症に関与する遺伝子の研究を速めるかもしれない．もう一つの可能性は，自閉症と単一遺伝子疾患（または医学的障害）が関連する理由が，両者が同じ脳機関，脳構造あるいは脳機能に影響し，同じ臨床像を呈するのかもしれない．いくつかの単一遺伝子状態やその他の医学的状態が自閉症と合併して報告されている（表７）．

表７　自閉症に関連する医学的障害

医学的障害	異常染色体（領域）	症例数あるいは頻度	文献
Hypomelanosis of Ito Williams syndrome Moebius syndrome Sotos syndrome Joubert syndrome Goldenhar syndrome CHARGE 関連 Phenylketonuria Metabolic purine disorders	9q33-qter; Xp11.21; 15q11-13; 15q1 7q11.2 3q21-22; 10q21.3-22.1; 13q12.2-13 ? ? ? 　 12q24.1	11例（76例中10.5％） ８例（ポピュレーションの1.8％） １例（症例の29％） １例 １例（11例中３例：27％） １例 ３例 ２例 ９例	Griebelらなど Reissらなど GillbergとWinnergardなど Morrowら Holroydらなど Landgrenら Fernellら ChenとHsiaoなど JaekenとVan den Bergheなど

幼児自閉症に関連するとして報告された単一遺伝子疾患は，結節性硬化症や神経線維腫症などのまれな常染色体優性疾患を含んでいる．結節性硬化症においては自閉症との関連を示す証拠は強く，結節性硬化症の有病率は10歳以下では１万人から１万５千人に一人である．８つの報告が全部で238人の結節性硬化症患者を検討しており，20から61％で幼児自閉症の症候が示されている（表８）．

表８　結節性硬化症における自閉症の頻度

研究	サンプリング	数	自閉症（％）	診断基準
HuntとDennis Smalleyら HuntとShepherd Gillbergら BoltonとGriffiths Gutierrezら Bakerら Seriら	ある地区の患者協会 患者協会や診療施設 患者協会，病院，障害者情報 スクリーニング 紹介患者 患者協会や診療施設 小児科遺伝外来 てんかんを伴ったケース	90 18 21 28 19 28 20 14	45（50％） ７（39％） ５（24％） 17（61％） ９（47％） ８（28.6％） ４（20％） ７（50％）	Rutter DSM-III-R DSM-III-R DSM-III-R ICD-10 DSM-III-R，DSM-IV，ICD-10 DSM-IV DSM-IV

自閉症者における結節性硬化症の頻度は，二つの疫学的研究では0.4％から2.9％で，てんかんを伴った自閉症サブグループにおいては頻度が高い（表９）．

表９　自閉症者における結節性硬化症の頻度

研究	サンプリング	数	結節性硬化症（％）	診断基準
Olssonら Ritvoら Gillberg	施設の医師に質問紙法 自閉症親の会，メディア 痙攣既往のある自閉症	35 233 66	１（2.9％） １（0.4％） ９（14％）	DSM-III DSM-III DSM-III

BoltonとGriffithsは結節性硬化症と自閉症を合併した９例のうち８例が側頭葉に位置する結節を持つことを発見し，Seriらはてんかんを持つ結節性硬化症例の検討の中で，自閉症的な７例全員が側頭葉に結節を持つと報告した．自閉症の病態における側頭葉の関与ははっきりせず，これらの報告においても，自閉症，結節性硬化症，てんかん，そして側頭葉の結節の間の因果関係については触れておらず，幼児自閉症と結節性硬化症の間の可能性のある関係の理由はまだ知られていない．

神経線維腫症もまた，自閉症者の中で報告されている．神経線維腫症１型は，その遺伝素因が17ｑ11.2にあり，4000人に１人の有病率である．神経線維腫症２型は，遺伝素因が22ｑ12.2にあり，５万人に１人の有病率である．自閉症者における神経線維腫症の頻度は３つの報告があり，0.2％から14％と巾がある．この巾は，調査方法の違いによるのかもしれない．GillbergとForsellは全ての一般ポピュレーションを臨床診察でスクリーニングし，51人の自閉症者の中に３人の神経線維腫症ケースを見つけた．GaffneyとTsaiは，小児精神科外来を１年の間に受診した14例の自閉症者を自閉症に関連する脳病変の有無に関してMRIで検査し，２人が神経線維腫症であることを報告した（14％）．Mouridsenらは341人の自閉症児のカルテをチェックし，１例の神経線維腫症ケースを発見した（0.2％）．神経線維腫症１型ケースにおける自閉症の発生率は，WilliamsとHershが研究し，遺伝性発達障害科で神経線維腫症１型患者74例のカルテをレビューし，自閉症を伴った３例を報告している（４％）．幼児自閉症と神経線維腫症との間の想定されている関連の原因は判っていない．

いくつかの他の医学的状態が幼児自閉症と合併して報告されており，それらのうちいくつかは遺伝的原因を持っているものである（表７）．

遺伝子マッピングと候補遺伝子研究