自閉症は二つの異なるサブタイプに分類することができる．ひとつは，早期に起こった両側脳損傷（damage）によるもので，通常は側頭葉，少数例では内側側頭葉の障害である．これにより，言語の基本的意味構造，社会的能力，およびまとまりのある目的のはっきりした活動などが影響を受ける．そのような子供は，意味の構築が不可能であり，全般的に脳機能が低下している．けいれん後の両側内側側頭葉硬化症や，ヘルペス脳炎，小児スパズム，両側側頭葉に結節がある結節性硬化症，先天性風疹感染症などを伴った自閉症のケースが，このサブグループに含まれる．

もう一方のサブタイプは，より一般的な特発性自閉症である．通常の検査では，脳損傷や，神経学的所見や，生物学的マーカーとの関連が不明で，遺伝素因が関与している．しばしば２歳前後に退行現象があり，高機能例が存在し，言語や特異技能における発達があり得，正常機能の島状残存がみられる．顕著な情緒症候があり，予後は（前述のサブタイプに比べ）比較的良い．Kannerが最初に記載した症例がこのタイプである．ほとんどの例で，この特発性自閉症は家族性の感情精神病理（躁・うつ病）に関連しており，家族性の大感情障害（major affective disorder）の重症早期発症型であると仮説する．

この仮説は以下のいくつかの点を基盤としている．自閉症者の親族では大う感情障害（うつ病，双極性障害，強迫性障害）の頻度が高く，その臨床像は，かんしゃく，刺激感受性亢進，極度の不安，社会的接触拒否，興味対象や注意対象の狭小化，認知の狭小化，生きている幸せの欠如などの，著明なうつ病性症候を呈する．特発性自閉症では，大うつ病と同様，低セロトニン状態であり，この状態は左大脳半球に限局する．うつ病と同様に，自閉症はフルオキセチンのような選択的セロトニン再吸収阻害剤で症状が改善することが知られており，自閉症児において著明に言語能力と認知能力が障害されるのは，セロトニンシステムの早期の発達障害に起因し，皮質求心性神経線維の発達調節におけるセロトニン性シナプスの役割が関与している．左大脳半球のセロトニン欠如は，言語性学習を障害し，右半球への言語機能半球間移設（代償作用）を起こしにくくする刺激となることが考えられる．自閉症児の記憶や学習は，右側の大脳半球と海馬のみを使っているようで，このような記憶方法は，脳機能の左右分離研究によると，断片的で過度に特異的な記憶であり，かつ単純記憶（まる暗記）であることが知られており，自閉症者の記憶の特徴と一致する．

上記のことから，両側の大脳半球を障害する病態は，重篤な低機能自閉症の原因となり，一方，片側の半球を障害する病態は，非常に高機能な能力を含んだ状態の原因となるであろう．自閉症者に低機能タイプと高機能タイプが存在することが広く知られているが，両側障害と片側障害の区別はこれまでに指摘されたことがない．さらに特異的には，学習／記憶障害を片側性と両側性に区別することは，一般的には自閉症に関連して認識されたことがなく，最近，左右の脳機能が分離している患者において，片側性記憶機能の特徴が記載されただけである．

両側側頭葉病変：低機能自閉症児は深刻な認知障害を呈する．そのような情報処理や学習における障害の原因局所部位としては，両側内側側頭葉が知られている．我々は，言葉を学習する前に遷延性のてんかんがあり，そのために二次的に両側海馬の硬化をきたした４人の小児において，重度の自閉症行動と深刻な認知障害を経験した．

家族歴研究：特発性自閉症児は，家族の中に大感情障害の人がいる頻度が高い．241人の発端者からなる，３つの独立した研究をまとめると，一親等および二親等の家族に大感情障害の人がいる特発性自閉症児は71％におよぶ．

薬剤の効果（SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors）：特発性自閉症児における薬剤の効果は，大感情精神病理の成人例のそれと類似している．たくさんの自閉症者においてSSRIが有効であり，我々の経験でも，37例の特発性自閉症児にフルオキセチンを投与し，22例において，13ヶ月から33ヶ月のフォロー期間の間効果がみられた．薬の効果は大感情障害の家族歴があることに強く関連しており，自閉症や言語障害の程度とは無関係であった．両側の内側側頭葉硬化症の子供や脳症のケースでは効果がみられなかった．

セロトニン合成のPETイメージ（片側脳機能障害の証拠）：前述したように，特発性自閉症児は一般的に言語-連続性機能（verbal-sequential function）が低く，視覚-空間機能は正常である．これは単純に考えると，左大脳半球症候群ということになる．

セロトニン前駆物質を使ったPET研究では，左大脳半球の前頭葉，頭頂葉，側頭葉，基底核，視床においてセロトニン合成低下が，７人中５人の自閉症男児で観察され，右大脳半球は正常所見であった．小脳は反対側（右）の歯状核でセロトニン合成が増加しており，歯状核-視床-皮質経路の異常が示唆された．これらの脳イメージ所見は，特発性自閉症が左大脳半球症候群であるとする考えが的確であることを示している．しかし，二人の自閉症児では反対の所見があり，単純な話ではなく，臨床的な検討がさらに必要であろう（この二人はおそらくアスペルガー症候群であり，言語能力が視覚-空間能力より優位で，SPECTでは右大脳半球の血流量が低下していることが考えられる）．

さらに最近，９人の自閉症女児においてセロトニン合成が検討され，４人は前頭葉の非対称所見を呈し，５人は呈さなかった．前頭葉非対称所見のある女児は，有意により高度な非言語性知能（平均IQはLeiterスケールで93）を持ち，一方非対称所見のない女児では平均IQは35であった．両グループ間に，おきまり行動や社会的行動や受け身的言語における差はなかった．両グループ間で非言語性IQ（Leiterスケール）において差異がある事実は，片側性自閉症と両側性自閉症の差の実例となる．セロトニン合成には男女差もあり，興味深い．

さらに他の研究結果で，自閉症児は健常児と比べて，脳のセロトニン産生量が非常に少ないという報告もある．３ヶ月から12歳の間，自閉症児はセロトニン合成が徐々に増加し，健常成人の半分以下でプラトーとなる．健常児では，３歳から８歳までは，成人の３倍に達し，それから14歳までに成人の値まで徐々に低下する．自閉症児において，このようにセロトニン合成の発達経過が異なっており，大脳におけるセロトニン合成に左右差がある原因は不明であるが，自閉症研究における中心的テーマとなるであろう．

神経心理学的検査による所見（自閉症における片側半球所見）：神経心理学的な包括的機能解析によると，高機能自閉症者は，熟練を要する運動，複雑な記憶，複雑な言語，および推論（reasoning domains）において障害があり，注意，単純記憶，単純言語，そして視覚-空間認知（visual-spatial domains）においては正常あるいは優れている．特に，視覚-空間認知機能は複雑ではあるが，保たれている．この解析結果は，視覚-空間認知を含まない複雑な情報処理の選択的障害と位置づけられた．３歳から７歳の精神遅滞のない自閉症児における，同じような因子分析結果でも，成人例に一致する結果が得られた．これらの神経心理学的パターンは，右大脳半球機能（複雑な視覚-空間機能）が保たれた，左大脳半球の複雑な機能不全の存在を意味する．

片側の大脳半球の機能が正常の子供は，両側障害の子供に比べ，より高い機能を呈することが予測される．前述したように，特発性自閉症の子供は，一般的に，特発性でない自閉症（多くは両側脳障害）に比べ高機能であり，セロトニンに関するPET所見からすると，特発性自閉症はほとんどの場合片側大脳半球疾患（通常は左）と言えるかもしれない．

自閉症の中核症候の臨床的再評価：特発性自閉症児は，共通して著明な情緒障害（affective disturbances）を有している．かんしゃく持ちで，こわがりで，ストレスがたまりやすく，社会性に乏しく，まわりの人にほとんど要求せずまた嫌悪感を持たず，快楽主義でなく，悲しそうで，時に動揺し，多動で，過剰に興奮し，また攻撃的である．これらの症候は時に明瞭に周期性があり，うつ病のエピソードとして解釈可能な長期の行動悪化時期を伴っている．すなわち，非快楽主義，刺激に対する高感受性，極端な情動，注意と興味の狭小化，社会性低下，そして認知障害を含む自閉症児のほとんどの症候は，うつ病に関連している．特発性自閉症とうつ病の臨床的共通点は，ほとんどの特発性自閉症が家族性大感情障害に，疫学的に関連していることの証拠となる．

自閉症および大感情障害に関する遺伝子研究：特発性自閉症と家族性感情障害の関係は，最終的には遺伝子レベルの研究により決着がつくであろう．両疾患における，それぞれ独立した予備的研究結果では，興味あるデータが集まりつつある．

染色体検査では，自閉症における15q11-13の重複異常が報告された．Cookらは，第15染色体のマーカーであるD15S128からD15S217までの短い重複が，母親から遺伝した２人の自閉症兄弟において共通していることを報告した．Schroerらは，自閉症に関連した４つの染色体異常を報告し，その中に第15染色体長腕近位側の欠損や重複が含まれていた．さらに最近，Cookらは，自閉性障害とγアミノブチル酸Ａ型（GABA-A）受容体サブユニット遺伝子のマーカーとされるGABRB3 155CA-2（15q11-13の部位）との間で連鎖不均衡を報告し，この遺伝子が部位的にも機能的にも自閉症関連遺伝子候補であることが示唆された．しかし，この連鎖不均衡は，我々の研究では再現性がなかった（未報告データ）．同じ頃，二組の研究グループが，GABA-A受容体サブユニット遺伝子GABRA5と，双極性うつ病性障害または単極性再発性大うつ病との関連を報告した．GABRA5もGABRB3も両方とも5q11-13位置しており，興味あることに，双極性うつ病性障害遺伝素因研究では（NIMH），D15S217の部位でMODスコア2.37という結果を報告し，15q11-qterに存在する遺伝子部位と，アーミッシュ派の人々の双極性うつ病性障害との連鎖の証拠を検出した．また，Dukeにおける遺伝子研究では，上述の部位に一致するD15S156-D15S219が，lodスコア2.6で，自閉症と連鎖が報告されている．Angelman症候群は低機能自閉症を呈し，また，Prader-Willi症候群は重度の精神障害を呈することがあり，15q11-13部位に存在する，Prader-Willi症候群とAngelman症候群の原因遺伝子と自閉症との関連が注目される．18q21-23での欠損異常は，我々の経験したケースでもそうであるが，自閉症形質との関連が複数報告されており，この遺伝子部位は，他の研究結果から双極性障害との連鎖が推定されている．第７染色体上に，自閉症と双極性障害に連鎖する遺伝子が存在することも示唆されている（未発表）．自閉症に連鎖する遺伝子と，双極性障害に連鎖する遺伝子の位置が近接していることは興味ある所見である．特発性自閉症者の家族の中に，双極性障害を含む大感情障害の人が多いという臨床的事実は，近い内に遺伝子レベルでその関連が（あるのかないのか）はっきりするであろう．

議論
PET検査では，特発性自閉症において，左大脳半球のセロトニン合成低下が示され，臨床的所見（左大脳半球機能不全）と矛盾しないが，それだけでは自閉症の原因が同定されたとは言えない．因果関係を確認するためには，セロトニン代謝を正常化すると臨床所見が改善することが示される必要がある．フルオキセチンは，シナプスにおけるセロトニン利用効率を上げることにより，脳内のセロトニン活性を特異的に増加させるが，特発性自閉症に有効であることが知られており，セロトニン代謝と自閉症の因果関係を強力に支持する．しかし，SSRI投与によりPETの異常所見も改善することが確認されていない．

フルオキセチンによる機能改善効果は，自閉症の全ての中核障害に及ぶことから，セロトニン系のシステムがこれらの機能に密接に関与していることが示唆される．また，自閉症におけるフルオキセチン（抗うつ薬）の効き方は，大感情障害で同薬を使った時の効果と類似点がみられる．大感情障害においてフルオキセチンを使うと，情緒症候の改善，社会性に関する効果，外界に対する興味の幅の拡大，認知能力および記憶力の改善などが期待できる．

（重要な疑問点）：自閉症でない大感情障害の人で，SSRIが有効なケースでは，自閉症のような脳内でのセロトニン合成の左右差や量的変化が起こっているのか？ 大感情障害患者のPETスキャン検査がセロトニン代謝に関して行われる必要がある．改訂Wechsler知能検査では，双極性障害の青少年は右大脳半球機能（視覚-空間）が高く，左大脳半球機能（言語）がかなり低い傾向があることを我々は見いだし，特発性自閉症ほどではないが，その差は20から40ポイントあり，自閉症児と同様の傾向である．

セロトニンと大脳皮質の成長：セロトニンの問題（欠如）がどうやって自閉症を招来するのか？　自閉症が発症する時期は，神経やシナプスの数が爆発的に増加する時期である．セロトニンは大脳皮質発生において重要な役割を担っており，ことに視床から皮質への神経細胞突起の枝分かれや広がりの調整に関与している．セロトニン系神経軸索は，大脳皮質の発達段階で，一過性に視床-皮質軸索枝の上に直接抑制性のシナプスを形成し，神経細胞突起の成長を抑制し，活動電位の伝搬を調整することが判明している．セロトニンが欠如していれば，視床-皮質軸索枝が過剰に広がり，皮質における情報伝達能力が低下することになる．おそらく，セロトニン欠如は，神経網の過剰成長を許容してしまい，自閉症児の何人かでみられるような脳拡大の原因となるのかもしれない．

フロオキセチンに対する反応性が，PET検査によるセロトニン合成能や，脳重量増加，感情障害の家族歴などと相関するのかどうかは，まだ不明である．セロトニン仮説の検討のためには，このようなデータが必要となる．

最近のデータに基づく自閉症のconnectionist仮説：部分的には前述したが，最近の研究結果は，自閉症におけるconnectionist仮説をクローズアップし，とりあえずのコメントが必要とされている．４つの研究結果を次に示す．

１．小脳から大脳皮質への歯状核-視床-皮質経路における異常が示唆されている．PET検査により明らかになった歯状核の異常（セロトニン合成過剰）の原因とその意義は，未だ不明である．BaumanとKemperは，歯状核における神経細胞が自閉症児において，大きくかつ保たれており，自閉症成人例では同じ部位の神経細胞が小さくかつ減少していることを示し，歯状核の緩徐進行性の変性過程を想定した．PET検査により歯状核において示されたセロトニン合成異常は，この変性過程の一部として描出されたかもしれない．自閉症者の小脳において一貫して報告されている所見として（BaumanとKamperも指摘している），新小脳および古小脳皮質の両方でのプルキンエ細胞の減少がある．新小脳プルキンエ細胞からの軸索は，歯状核へのインプットの多くを占める．プルキンエ細胞からのインプットが，歯状核におけるセロトニン合成やそれ以下の神経経路形成にどのような影響を与えているかについての研究はこれまでのところないようであるが，非常に興味ある研究課題である．

２．左大脳半球の広範なセロトニン合成欠如は，皮質連合野の多様な機能欠損の存在を示唆する．実際，自閉症における高度連合過程障害は，言語，複雑記憶，理由付け，熟練を要する行動など広範囲に影響しており，また前頭葉の行動管理能力（executive functions）の障害も報告されている．

３．特発性自閉症においては，少なくとも小児期においては，言語能力は非常に低く，一方視覚-空間機能は正常あるいは正常に近い．右大脳半球は，左大脳半球の言語機能を肩代わりすることはなく，視覚-空間機能は自閉症者においてしばしば正常であることが示されており，これらのことは右大脳半球機能が正常で（左半球から）隔絶していることを反映しているのであろう．実際，そのような自閉症者においては，左大脳半球は機能しておらず，右大脳半球は左半球から隔絶している．

４．脳梁切断後の成人例（左右脳機能が分離）と特発性自閉症者を比較することは有意義である．脳梁切断後は，それぞれの半球における記憶の特徴は，半側刺激提示法により検査することが可能になる．我々は，単純記憶やアイテム記憶，および非常に特異的な記憶については右大脳半球優位性を確信している．また，言語性でも非言語性でも，選択肢課題の正解以外を除外する能力は右大脳半球優位性がある．左大脳半球は入ってくる情報を，既に存在するスキーマと共に解釈し統合する．それによって意味付けプロセスを可能にするが，検索における正確さはある程度失う．機能的脳イメージング研究では，言語性および非言語性記憶コード化のための，前頭葉および内側側頭葉の半球性特異性を同定した．特発性自閉症の記憶は，明らかに過剰特異的記憶で，単純記憶で，正確な記憶であり，脳梁切断患者における右大脳半球の記憶の特徴と同じである．フルオキセチンを投与すると，記憶特性は通常変化し，正確で単純記憶の側面が失われ，正常の文脈中心の意味記憶が出現してくる．

今後の課題：前述したいろいろな研究は，それぞれ異なる対象患者において示されたものである．残された課題のひとつとして，単一の自閉症児群において，感情障害の家族歴が多いことや，典型的な特発性自閉症の症候の存在や，大脳半球におけるセロトニン合成の左右差や，フルオキセチンの有効性などの全てが示されることである．それに付随して，感情障害の家族と特発性自閉症者の両者が，特異的なDNAマーカーを共有するかどうかも未解決である．セロトニン合成の左右差は，SSRIが有効である感情障害の患者（自閉症症候のないケース）において，自閉症者より軽い程度に，所見として存在するのかどうか？　セロトニン合成の左右差は，自閉症者の幼児期早期や胎児期でも検出できるかどうか？　セロトニン合成の左右差が，大脳半球自体の異常に由来するのか，それとも反対側の小脳半球の異常に由来するものなのか？　左右差の生物学的メカニズムは何なのか？　セロトニン異常は，障害された脳機能が反対側に移る代償作用が起こることなく，片方の大脳半球の機能を障害するのか？　もしそうであれば，同じメカニズムが海馬にも影響するのか？　自閉症者の過剰特異的単純記憶の特徴は，隔絶された右大脳半球と右海馬機能を意味しているのか？　このようなたくさんの疑問が残されている．